矢口 貴志

眼感染症と他の眼疾患の大きな違いは,他の眼疾患にはホストと環境の二つが関連しているが,眼感染症はホストと微生物と環境の三者が絡み合って疾患を形成してくることにある.それだけにより複雑であり,それを読み解き,解決を図っていくためには,さまざまな手法を駆使する必要がある.本論文では,我々が基礎から臨床までさまざまな方法で眼感染症に取り組んできたこと,取り組んでいることを紹介する.1.角膜ヘルペス Herpes simplex virus(HSV)による角膜炎はウイルスの増殖とウイルスに対する免疫反応との微妙なバランスで成り立っており,いまだ根本的な解決はなされておらず,臨床的な重要性は高い.そしてそれらの解決に向けて基礎研究の積み重ねが重要で,そこには最新の研究手法が応用できる.in vitroでは,角膜上皮細胞・角膜内皮細胞にHSVを感染させてmRNAをみるマイクロアレイで網羅的に発現遺伝子を解析し,その結果,重要性が判明した遺伝子の中で,interferon regulatory factor 7(IRF7)やindoleamine 2,3-dioxygenase 1(IDO1)のHSVに対する免疫反応への関与を解析してきた.in vivoではヘルペス制御に対するワクチンの試みやケモカイン受容体と角膜実質炎の関係,新しい抗ヘルペス薬アメナメビルの効果の可能性をマウスのHSV角膜炎モデルで検討してきた.臨床への研究手法の応用としてreal-time polymerase chain reaction(PCR)による診断を行ってきた.2.サイトメガロウイルス角膜内皮炎 2006年の小泉らの報告以来多くの研究・報告がなされているが,その病態はいまだ不明である.我々も臨床例における前房内のサイトメガロウイルス(CMV)-DNA量が種々の臨床的パラメーターと相関していること,CMVが角膜内皮細胞や線維柱帯細胞に実際に感染し,サイトカイン産生を含め,さまざまな反応を惹き起こしてくること,CMV感染角膜内皮細胞によるCD8陽性細胞傷害性T細胞誘導がCMV角膜内皮炎患者では低下していることなどを見出してきた.3.真菌性角膜炎多施設スタディ 日本眼感染症学会においてプロスペクティブな多施設観察研究として,起因真菌とその薬剤感受性・臨床所見や予後に関与する因子を検討した.多種多様な真菌が原因となっていることが,遺伝子解析で明らかとなり,in vitroの感受性検査では,ピマリシンとアゾール系の組み合わせで拮抗を示す株もあることが判明した.4.角膜感染症への人工知能応用の試み 現在多くの眼疾患への人工知能(AI)の応用が試みられており,今後日本眼科学会主導でAI研究が行われていくが,我々もImageNetデータベースの一般画像を用いて事前学習させた畳み込みニューラルネットワークというアルゴリズムに感染性角膜炎の細隙灯顕微鏡写真を学習させ,比較的良好な診断確度を得つつある.また,それと並行して細隙灯顕微鏡写真以外のデータ(培養・real-time PCR)を用いた診断モデルの構築もランダムフォレストなど別のアルゴリズムを用いて行っている.将来的にはこれを統合させることでAIによる診断が可能になると思われる.5.術後眼内炎予防 白内障術後眼内炎の予防についてはさまざまな試みが行われている.日本眼感染症学会主導の多施設スタディにおいて手術3日前からの抗菌点眼薬使用によって結膜嚢常在菌を減らすことができることを証明したが,その後ヨード製剤の術中使用や抗菌薬の前房内投与が行われるようになってきたこと,耐性菌対策が重要となってきたことなどから,術前抗菌点眼薬使用を見直す必要が出てきていると思われる.我々は術中ヨード製剤の使用によって,結膜嚢常在菌が減ること,また,術中ヨード製剤の使用が術前抗菌点眼薬使用に劣らない減菌効果を示すことをプロスペクティブスタディで証明した.これまで,眼感染症に関するさまざまな問題に対して研究が行われ,我々もそれに継続的に参画してきたが,今後も眼感染症は眼科臨床において重要な問題を提起し続けると思われ,最新の医学を貪欲に取り入れつつ,基礎から臨床にわたる幅広いアプローチでこの古くて新しい脅威に立ち向かっていく必要がある.(著者抄録)

＜文献概要＞77歳,男性.眉毛部の紅斑を主訴に受診.ステロイド外用にて治療開始したが,紅斑が増悪した.眉毛のKOH直接鏡検より菌糸を認め,顔面白癬と診断した.妻にMicrosporum canisによる顔面白癬で,テルビナフィン内服による加療歴があり,また敷地内に野良猫が複数おり容易に接触できる環境であったためM. canisによる顔面白癬を疑った.一方で患者の足趾爪甲に白濁病変があり,鏡検にて菌糸を認め爪白癬と診断した.顔面白癬の原因菌を同定するため,眉毛および爪から培養したところ,同様の集落を形成し,菌学的検査にて両者ともTrichophyton rubrumと確定した.顔面白癬の感染経路として,動物や柔道・レスリング選手同士などでの感染が報告される一方で,爪白癬などによる自家播種も考慮すべきであり,感染源特定に培養同定検査が有用であった1例を報告する.

78歳,男性.初診3週間前に墓地で転倒し,左手背と顔面に挫創を受傷,クラリスロマイシンを処方されたが,挫創が改善せず当科を受診した.左環指の腫脹が強く,指輪抜去困難であった.左手背および左肘関節内側に発赤と皮下腫瘤を認め,リンパ管に沿って症状が広がっていた.手背から採取した組織培養より放線菌が疑われ,16S rRNA遺伝子の塩基配列からNocardia brasiliensisと同定した.切開排膿の2日後に入院の上ミノサイクリンとレボフロキサシンの投与で症状は改善した.退院時に浮腫で抜去困難であった環指の指輪を外したところ,2日後に症状が再燃し,再度入院加療を要した.抗菌薬に加え,局所温熱療法を施行し退院した.土壌での挫創を契機に皮膚リンパ管型スポロトリコーシス様のリンパ管炎を伴う症例では,皮膚ノカルジア症も考え,皮膚生検と培養が重要である.また治療を妨げる器具は,早期に除去すべきと考える.(著者抄録)

目的:真菌性角膜炎の我が国における動向を把握する.対象と方法:2011年11月から2013年10月までに参加27施設に受診した真菌性角膜炎患者を対象に,患者背景・臨床所見・治療および予後について記録し,真菌分離を行った.結果:登録139症例中133例が真菌性角膜炎と最終診断された.そのうち分離陽性は71症例72検体(酵母様真菌32株,糸状菌40株)であった.初診時矯正視力0.1未満が88例(66.2%),実質深層まで及んでいたもの42例(31.6%)と,重症例が多く含まれていた.3ヵ月後でも56例(42.1%)は治療中であり,57例(42.9%)は矯正視力0.1未満であった.酵母様真菌例では角膜疾患の既往のあるもの,眼手術(特に角膜移植)の既往があるものが多く,副腎皮質ステロイド点眼などの薬剤投与歴があるものが多かった.一方,糸状菌例では発症時の外傷があるものが多く,前医のあるものが多かった(いずれも有意).予後不良因子についてのロジスティック多変量解析では,コンタクトレンズ装用のある例が有意に予後が良く,酵母菌例が分離菌なしと比べて有意に予後が悪かった.結論:真菌性角膜炎は,使用できる薬剤が増えた今日でもやはり重症かつ難治で,視力を脅かす疾患である.(著者抄録)

目的:我が国における真菌性角膜炎の起因菌と薬剤感受性を把握する.対象と方法:2011年11月から2年間に参加27施設を受診した真菌性角膜炎患者より分離した真菌に対し,菌属名・菌種名の同定および抗真菌薬8剤(ミカファンギン,アムホテリシンB,フルシトシン,フルコナゾール,イトラコナゾール,ボリコナゾール,ミコナゾール,ピマリシン)の薬剤感受性検査を行った.結果:真菌の発育を認めたのは72検体/142検体(50.7%)であった.主要な分離菌はFusarium属(18株),Candida parapsilosis(12株),C.albicans(11株),Alternaria属(6株)であり,それらを含め,遺伝子解析にて31種の多様な真菌が同定された.酵母様真菌の感受性率はボリコナゾール,ピマリシン,フルシトシン,ミカファンギン,アムホテリシンB,フルコナゾールで80%以上であった.糸状菌ではピマリシンの90%を除き他の薬剤は50%以下であった.結論:真菌性角膜炎の起因菌は多種多様であるが,本スタディで得られた薬剤感受性結果は,主要起因菌であるFusarium属,C.albicans,C.parapsilosisそして他の菌群においてそれぞれ異なる感受性パターンを示しているため,薬剤選択の一つのエビデンスとして今後の真菌性角膜炎治療に有用であると考える.(著者抄録)