猪爪 隆史

79歳,女性.左上腕に6.5×6.5cmの多房性皮下腫瘤を認めた.画像上,充実性腫瘍1個,嚢腫2個から構成されていた.病理組織学的に,管腔もしくはロゼットを形成するpale cellをdark cellが取り囲むtwo-cell typeの腫瘍胞巣と,多数の拡張した脈管,嚢腫構造を認め,cystic eccrine spiradenomaと診断した.Cystic eccrine spiradenomaは2cm以内とされる通常のeccrine spiradenomaより大型となることが多く,その嚢腫形成機序としては,間質に増生した脈管の破綻や,腫瘍細胞により形成された管腔の拡張などが考えられている.(著者抄録)

＜症例のポイント＞難治性の右手掌に限局した浸潤性紅斑の症例である。同一部位に再燃を繰り返すため、接触による外的要因を疑い、詳細な問診により美顔器が原因であることがわかった。金属パッチテストにてニッケルとクロムが陽性であり、美顔器のグリップの金属部の組成と一致した。(著者抄録)

最近の研究により,腫瘍環境では腫瘍特異的T細胞が幾重もの免疫チェックポイントによって抑制されており,抑制を解除すると強い抗腫瘍活性を取り戻すことが明らかにされた.しかし未解明の免疫チェックポイントの存在も示唆されている.本稿では新規免疫チェックポイントを標的としたがん治療の可能性について,最近のがん免疫療法の成功例とそれに関連した研究の観点から述べる.(著者抄録)

メラノーマは予後不良な皮膚癌である。一方で、免疫療法が有効である可能性が高い癌として長年研究されてきた。その成果の一端は近年話題となっている免疫チェックポイント阻害薬(抗CTLA-4抗体、および抗PD-1抗体)の高い有効性によって示されている。筆者は山梨大学皮膚科および米国国立癌研究所外科にてメラノーマに対する免疫療法の開発に関する研究を行ってきた。そしてこれまでの研究成果からメラノーマ治療における免疫学的アプローチの有用性とさらなる可能性を確信しつつ研究を継続している。本稿ではメラノーマに対する免疫療法の最新の話題を、関連する筆者の研究内容とともに述べる。(著者抄録)

＜症例のポイント＞持久性隆起性紅斑の典型的な皮疹は、摩擦部に好発する浸潤性紅斑である。自験例では経過中に複数の摩擦部に典型的皮疹が出現、時期を同じくして足底の皮下腫瘤が増大、病理組織学的に同一の病態と判明した。本疾患で皮下腫瘤を呈することは非常にまれである。治療の主軸はDDS(dapsone、diaminodiphenyl sulfone)であり、ほかに有効性が確立された治療法がない。自験例でもDDSは奏効したが、副作用を認めたため減量したところ皮疹が増悪した。その後、顆粒球吸着療法・ステロイド局注等を併用し、病勢を制御しえた。(著者抄録)

46歳,女性.アルコール性肝障害および6年前と4年前に後頸部の脂肪腫切除歴があった.4年前から外陰部の腫脹を自覚していたが,羞恥心より医療機関を受診しなかった.徐々に腫脹が増悪し,歩行時の疼痛や排尿困難が出現したため当科を受診した.初診時,両側外陰部に左右対称性の巨大な皮下腫瘤を認めた.MRIで両側頸部・後頸部・肩甲部・外陰部にT1強調,T2強調画像ともに高信号,脂肪抑制画像で低信号となる領域を認めたため,Madelung病と診断した.切除した腫瘤に明らかな被膜はなく,病理組織学的に異型性のない成熟脂肪細胞の増生を認めた.本疾患の本邦報告例は医中誌検索上,106例にのぼるが,女性の外陰部に生じた症例は報告されておらず稀な症例と考えられる.(著者抄録)

57歳,男性.2011年1月に食道癌に対し,食道亜全摘術+胃管再建術を施行された.同年6月より,食後に蕁麻疹が出現するようになった.血液検査にて小麦,グルテン,およびω-5グリアジン特異的IgE抗体価の上昇を認め,小麦アレルギーと考えられた.負荷試験の結果から小麦依存性サリチル酸誘発性蕁麻疹と診断した.食物抗原に対する防御機構において消化管が果たす役割は大きく,食道癌手術が本症発症の契機となった可能性が考えられた.(著者抄録)

近年,多くの癌免疫療法の臨床試験が各所で行われている.方法,対象患者,目的も多様化してきており,特にここ数年,良好な成果の報告が相次いでいる.T cell機能抑制分子であるcytotoxic T-lymphocyte antigen 4(CTLA-4)に対する阻害抗体は進行期メラノーマ患者の全生存率を延長し,さらに一部の患者には長期寛解をもたらすことが示された.同様にprogrammed cell death 1(PD-1)やprogrammed cell death 1 ligand 1(PD-L1)に対する阻害抗体も一部のメラノーマ,非小細胞肺癌,腎細胞癌を長期にわたり縮小させることが分かった.また,切除されたメラノーマ腫瘍から培養した腫瘍浸潤リンパ球(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)や,腫瘍特異的T細胞受容体の遺伝子を導入した人工T cellを用いた養子免疫療法では,少ない症例数ながらメラノーマと滑膜肉腫において劇的な奏効例と長期寛解例が報告されている.一方で癌ワクチン療法では簡便で体への負担が少ない特性を生かし,他の治療との併用も含めてより多くの癌患者を対象とした大規模な臨床試験が行われている.本稿では最近の癌免疫療法の臨床試験において顕著な成果を挙げているものをいくつか紹介する.こうした臨床試験における奏効例の特性を解析し次の臨床試験に反映させていくことで,癌免疫療法の効果がより確実になっていくものと期待される.(著者抄録)

90歳、女性。初診の3ヵ月前に、外陰部の紅斑を指摘された。紅斑が拡大、びらんも出現したため、近医を受診。紅斑部の生検で病理組織所見上、表皮内に大型の核と明るく豊富な胞体を有するパジェット細胞の増殖を認め、乳房外パジェット病の診断で当科を紹介受診。初診時、外陰部に7×6cm大のびらんを伴う紅斑を認めた。高齢かつ全身状態不良であったため、手術や放射線療法は施行せず、週3回、イミキモドクリーム外用を開始した。外用開始3週間後に外用部に一致し、著明な炎症が出現した。さらに3週間外用を継続し、休薬後、紅斑は消退、びらんも上皮化した。イミキモドクリームが奏効した乳房外パジエット病の報告は現在のところ、ほとんどない。炎症性サイトカインの関与も含め若干の考察を加え報告する。(著者抄録)

2002年10月から2009年12月までに山梨大学皮膚科においてRI・色素法併用によるセンチネルリンパ節生検を施行した皮膚悪性腫瘍135例(悪性黒色腫54例、有棘細胞癌48例、乳房外Paget病14例、付属器腫瘍19例)を検討した。全例中129例にセンチネルリンパ節が同定され、同定率は95.6%であった。病理組織学的検討による各腫瘍の転移陽性率は、悪性黒色腫35.2%、有棘細胞癌2.3%、乳房外Paget病25.0%、付属器腫瘍21.1%であった。悪性黒色腫41例ではPCR法による特異的遺伝子の検出も施行し、病理学的/遺伝子学的検討においていずれかが陽性であった症例は58.5%であった。悪性黒色腫におけるT分類別の病理学的転移陽性率はpTis:0%、pT1:0%、pT2:10.0%、pT3:53.3%、pT4:62.5%であった。原発巣のtumor thicknessとSN転移率に相関が認められた。(著者抄録)

症例は48歳、男性。約10年前より左下眼瞼に黒色小結節が出現。1年前より拡大するためH16年6月当科紹介受診。左下眼瞼中心に一部上眼瞼におよぶ黒色の結節性病変が存在、眼窩内への浸潤も疑われた。組織学的に腫瘍細胞はほとんどがbasaloid cellより構成されていたが、一部にsquamoid cellも認めておりbasosquamous cell carcinoma(BSCC)と診断した。患者本人が眼球摘出に難色を示したため、過去の報告に基づきシスプラチン(CDDP)と塩酸ドキソルビシン(ADM)によるCA療法を3クール施行したところ著効を示した。眼球摘出の適応になるような眼瞼部basal cell carcinomaおよびBSCCについて、CA療法は有用であると考えられた。(著者抄録)

症例1:52歳男。2年前、右手背の有棘細胞癌に対して腱膜上での切除術および全層植皮術を施行した。術後2年して植皮部中枢側に軽度の圧痛を伴う大豆大の皮下結節が出現した。右手背植皮部の径4cm大の中枢側に1×2cm大の弾性硬の皮下結節を認め、有棘細胞癌の再発を疑い切除した。病理組織学的には再発を思わせる異型細胞は認めなかった。症例2:28歳男。2年前、右下腿の悪性黒色腫に対して筋膜を含めた切除術および全層植皮術を施行した。術後2年して植皮部にしびれ感を伴う可動性不良な小豆大の皮下結節が出現した。悪性黒色腫の再発を疑い切除した。病理所見では筋層内に腫瘍塊を認め症例1と同じく大小の神経線維束と間質の線維性結合組織が増生していた。悪性黒色腫を思わせる異型細胞はなかった。以上より症例1、2は植皮部に生じたtraumatic neuromaと診断した。

42歳男性。患者は20歳頃より臀部慢性膿皮症の長期経過中であった。しかし今回、病巣部の隆起・排膿・疼痛が著明に増加したため、著者らの施設へ紹介となった。初診時、右臀部に径15〜20cm大のカリフラワー状に増殖する腫瘤性病変を認め、MRIでは皮下から大臀筋内まで造影効果がみられた。皮膚生検の結果、臀部慢性膿皮症に続発した高分化型有棘細胞癌と診断され、腫瘍拡大切除、両側浅鼠径リンパ節郭清、欠損創の植皮術を行った。術後CTにて右鼠径〜臀部軟部組織の再発・転移巣を認め、ペプレオマイシンによる化学療法と放射線治療を開始したが効果は一時的で、骨転移が出現した。その後、CA療法を施行するも治療効果が得られず、癌性リンパ管症を起こし、呼吸不全にて患者は死亡した。尚、本症例の家系を検討したところ、常染色体優性遺伝に合致した慢性膿皮症の家族歴が認められた。

BACKGROUND: There is a paradoxical finding that eosinophils are frequently accumulated at the sites of allergic inflammation where transforming growth factor (TGF)-beta, a negative regulator of eosinophil survival, is upregulated; however, eosinophil accumulation is persistent. We thus hypothesized that eosinophils might have aberrant TGF-beta signaling and be unresponsive to TGF-beta. To test the hypothesis, we examined the expression and function of Smad proteins, which are central mediators for TGF-beta signaling, in human eosinophils. METHODS: Eosinophils were isolated from the peripheral blood of normal donors, and the expression and activation of endogenous Smad proteins were examined by reverse transcription polymerase chain reaction and Western blotting. The Smad function in the transcription of the major TGF-beta target gene Smad7 was investigated using a dominant negative form of Smad3. The effect of TGF-beta on eosinophil survival was then evaluated by a cell viability assay using normal and asthmatic eosinophils. RESULTS: Human eosinophils expressed mRNAs and proteins of TGF-beta typeI and type II receptors, Smad2, Smad3 and Smad4. TGF-beta induced the phosphorylation of Smad2 in eosinophils, which was blocked by SB431542, an inhibitor of TGF-beta type I receptor kinase. A dominant negative Smad3 protein suppressed TGF-beta-induced Smad7 mRNA expression in eosinophils. Finally, TGF-beta prevented granulocyte macrophage colony-stimulating factor- or interferon-gamma-mediated survival of eosinophils obtained from asthmatic patients as well as normal subjects. CONCLUSION: Human eosinophils have an intact Smad signaling pathway leading to a major TGF-beta target gene expression. Thus, eosinophils might become resistant to TGF-beta only in in vivo circumstances.

そう痒を有する皮膚疾患患者116例を対象として,エバスチンを1日1回5〜10mgを4週間投与した.皮膚疾患特異的QOL調査票であるSkindex-16を用い,エバスチンの有用性について皮膚症状およびQOLの観点から検討を行った.そう痒および掻破痕の程度は,投与前と比較して4週後にいずれも有意に軽症化した.痒みのVASスコアも投与前と比較して,4週後に有意に低下しそう痒の改善が認められた.QOLでは,機能スコアを除く症状スコア,感情スコアおよび総合スコアが投与前と比較して4週後に有意に低下しQOLが改善した.疾患別では,アトピー性皮膚炎および湿疹の総合スコアが,4週後に有意に低下しQOLが改善した.そう痒を有する皮膚疾患患者に対するエバスチンの投与は,皮膚症状を改善するだけでなく,さらには患者QOLをも改善することが認められた(著者抄録)

症例は現在6歳の女児で,1歳頃から左体幹と左下肢に脱色素斑が出現しはじめた.3歳時に左眼斜視を指摘された.6歳時,四肢の脱色素斑を主訴に当科を受診した.臀部から左下肢にかけて比較的境界明瞭な線状,帯状,一部渦巻き状の脱色素斑をBlaschko lineに沿って認めた.病理組織学的に脱色素斑部は正常部と比較して基底層のメラニン顆粒が減少していた.脊柱側彎,弾発趾なども認めたことからHypomelanosis of Itoと診断した

56歳男.幼少時より右頸部に黒色結節が存在し,メラノーマの診断にて拡大切除,右頸部リンパ節廓清術を施行した.その後,両肺野に転移を疑わせる結節が認められ,全身状態良好で家族と本人の希望によりDAC-Tam療法を施行した.本症例は糖尿病性腎症にて透析中であり,key drugであるシスプラチンは,透析患者に対する投与報告の中で最も多かった50mg/m2を投与し,24時間後透析を行い,経時的に血清中の非蛋白結合platinum濃度を測定した.特に著明な副作用はみられず,1ヵ月後のCTで腫瘍の増大は停止していた

66歳女.左足底の黒色斑に気付き,その後徐々に増大し隆起と潰瘍が出現した.既往にVon Recklinghausen病(NF1)と腎細胞癌(根治的右腎摘出術施行)があった.入院時,左踵部に6×4cm大の境界不明瞭で,色調不均一な色素斑を認め,中央には潰瘍を伴った結節があった.組織所見では,真皮上層から中層にかけて異型性の強い不整形の胞巣が増殖・浸潤していた.MIAが32.7ng/mlと高値を示していたが,転移はなかった.左足底メラノーマ拡大切除+左浅鼠径リンパ節廓清術を施行し,以後,3ヵ月毎に全身検索とDAV-Feron療法を施行した.4クール施行後の検査でMIAは20.7ng/mlと依然高値を示していたが,5クール終了し現在までの全身検索ではリンパ節転移,遠隔転移が疑われる所見はない